A “Paralisia Agitans – Paralisia Agitante” foi descrita em 1817, pelo médico inglês James Parkinson, e foi descrita da seguinte forma: movimento trêmulo e involuntário, com força muscular diminuída, propensão de inclinação do tronco para frente, com sentidos e intelecto intactos. Ele foi inspirado pela observação de várias pessoas que notou nas ruas de Londres, todas compartilhando essas características físicas distintas. Algumas décadas depois, Jean-Martin Charcot, em Paris, propôs pela primeira vez o epônimo de “doença de Parkinson” (DP) para esse transtorno, acrescentando detalhes extensos às observações de Parkinson e identificando bradicinesia e rigidez como características principais da doença, considerando o tremor como um típico, mas não é um recurso de diagnóstico obrigatório. Anos depois foi descoberta a associação entre a DP e a degeneração da substância negra do mesencéfalo e somente em 1960 que a dopamina foi descoberta como neurotransmissor presente em circuitos relacionados com a DP.

Para você que acabou de chegar no site por este artigo, quero que você saiba que a Clínica Prosense, é uma referência nacional em reabilitação de lesões e problemas neurológicos. A equipe multidisciplinar, altamente especializada, e com recursos tecnológicos e instrumental propício para aceleração da sua independência e reabilitação.  Seja bem vindo e boa leitura!

A DP é uma afecção crônica e progressiva de neurônios da substância negra do mesencéfalo, afetando a produção de dopamina. É caracterizada pelos sinais cardinais de rigidez, acinesia/bradicinesia, tremor, ins­tabilidade postural e alterações da marcha. É caracterizada pela perda progressiva, e em larga escala, da neuromelanina contida nos neurônios dopaminérgicos, encontrados na substância negra do mesencéfalo, cursando com a morte desses neurônios e produção anormal de corpúsculos de Lewy (inclusão intracitoplasmática eosinofílica de composição bioquímica complexa) e de “neuritos de Lewy”, ambos nos neurônios remanescentes. Essas alterações provocam diminuição das aferências dopaminérgicas da substância negra parte compacta sobre o corpo estriado.

A DP é a segunda doença neurodegenerativa mais comum. O número de indivíduos com DP tem aumentado significativamente no mundo. Estima-se que, em 2030, mais de 8 milhões de indivíduos nos países mais populosos do mundo, incluindo o Brasil, terão a doença. Isso se dá, porque quando os sinais e sintomas são detectados, provavelmente já ocorreu a perda de aproximadamente 60% dos neurônios dopaminérgicos, e o conteúdo de dopamina no estriado é cerca de 80% inferior ao normal.

 

Subtipos da DP

De acordo com a categorização fenotípica, tremor dominante (TD), instabilidade postural e dificuldade de marcha (PIGD) ou rígida acinética (AR) e mista são os subtipos principais. Esta classificação fenotípica é baseada em uma hipótese validada: a razão entre a pontuação do item tremor e a pontuação dos itens de instabilidade postural e dificuldade de marcha calculada a partir dos critérios da Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS).

 

Etiologia

A DP apresenta uma etiologia idiopática, porém acredita-se que os seus surgimentos provem de fa­tores ambientais e genéticos (toxinas ambientais, es­tresse oxidativo, anormalidades mitocondriais e/ou alte­rações do envelhecimento), podendo interagir e contri­buir para o desenvolvimento neurodegenerativo da DP.  Afirma-se ainda que o processo de envelhecimento está intimamente interligado a esta afecção devido à acelera­ção da perda de neurônios dopaminérgicos com o passar dos anos.

Os fatores ambientais estão interligados aos pa­cientes de DP que vivem em zona rural, fazem uso de água de poço e que estão mais expostos a pesticidas e her­bicidas. As questões químicas procedem de exposições a produtos químicos industriais, como manganês, mercú­rio e solventes. O estresse oxidativo ocorre quando existe um desequilíbrio entre os fatores que promovem a forma­ção de radicais livres e os mecanismos de defesa antioxidativos. As questões genéticas estão ligadas a existência de genes que favorecem o desenvolvimento da enfermidade, porém agindo de forma indireta. E as disfunções mito­condriais podem ser decorrentes de fatores tóxicos, bem como genéticos, que tendem a ocasionar uma cascata de eventos originando morte celular programada.

 

Fisiopatologia

O sistema dopaminérgico junto com os neurônios de melanina sofre despigmentação. Desta forma, suben­tende-se que quanto mais clara a substância negra, maior é a perda de dopamina.  Associado a essa despigmentação tem-se a depleção do neurotransmissor dopamina que resulta da degeneração de neurônios dopaminérgicos da substância negra que se projetam para o estriado (que se comunicam), onde são críticos para o controle do processamento da infor­mação pelos núcleos da base.

De forma mais explicativa e aprofundada, na DP o neurotransmissor dopamina influencia o funcionamento da via direta ativada através da projeção córtico-estriatal, que é inibitória, ocorrendo uma pausa no globo pálido interno, que libera o tálamo excitando o córtex cerebral. Por sua vez, a ativação da via indireta inibe o globo pálido interno, resultando a inibição do tálamo com projeção tálamo cortical. Em consequência ao exposto, os dois sistemas, direto e indireto, apresentam efeitos antagônicos nas células do tálamo (o direto facilitando o movimento e o indireto suprimindo movimentos involuntários indesejados). A dopamina influencia o funcionamento desse circuito, mas com o seu déficit a via direta que facilita o movimento fica inibida e a via indireta que é normalmente inibitória, encontra-se ativada. Dessa forma, as ordens para o movimento acontecer são passadas de forma distorcida.

 

Sinais cardinais da doença de Parkinsonà  Rigi­dez, tremor, bradicinesia e instabilidade postural.

Tremor

Existem vários tremores que podem afetar os pacientes com doença de Parkinson, mas o clássico é o tremor em repouso. O tremor de repouso deve-se a oscilações (excitações) dos estímulos involuntários de uma parte do corpo, podendo ser diminuído ao se iniciar um movimento voluntario (córtex pré-motor), mas retorna após o cessamento a ação voluntaria. É um tremor rítmico e lento que normalmente começa em uma mão, pé ou membro inferior e pode eventualmente afetar ambos os lados do corpo. O tremor também pode ocorrer na mandíbula, queixo, boca ou língua. Além disso, algumas pessoas podem ter uma sensação de tremor interno, que não é necessariamente perceptível para outras pessoas.

Embora rigidez, bradicinesia e instabilidade postural possam ser explicadas com mudanças nas concentrações de neurotransmissores e atividade neuronal nos gânglios da base, a patogênese do tremor parkinsoniano não é totalmente compreendida. De acordo com a hipótese principal, o tremor é gerado por neurônios ou grupos de neurônios nos gânglios da base que atuam como osciladores centrais e geram impulsos repetitivos para os músculos das partes do corpo envolvidas. Estruturas neurais periféricas exercem influência modulatória na amplitude do tremor, mas não na frequência do tremor. A redução da amplitude do tremor é atribuída à diminuição da atividade e má sincronização dos osciladores centrais nos gânglios da base; a variabilidade aumentada da frequência do tremor é atribuída à sincronização deficiente dos osciladores centrais. Por outro lado, se o número de osciladores centrais ativos for muito baixo, os impulsos de estimulação muscular são muito fracos para causar tremor clinicamente evidente.

 

Bradicinesia

Acredita-se que a bradicinesia seja o resultado da ausência de dopamina no estriado, levando a um desequi­líbrio entre os sistemas inibitórios e excitatórios, sendo que devido aos padrões de movimentos tenderem a uma alternância de excitação/inibição, o movimento “tranca” em uma direção com dificuldade de progressão o que leva a uma lentidão dos movimentos, especialmente os auto­máticos, havendo uma pobreza geral da movimentação e queixa frequente de fraqueza.  A bradicinesia é uma das manifestações cardinais da DP e tem sido descrita como o principal distúrbio causador de limitação funcional nesses indivíduos. Tais indivíduos tem controle postural mais lento, além de encontrarem problemas para iniciar a marcha, executar tarefas simultâneas e realizar movimentos sequenciais. Com a progressão da doença, devido à instabilidade dinâmica, esses indivíduos podem apresentar dificuldades para levantar-se de uma cadeira.

 

Rigidez

A rigidez é um dos principais sintomas da DP, está presente em até 89% dos indivíduos. A diminuição dos níveis de dopamina nos gânglios da base está fortemente associada à acinesia e rigidez. No entanto, existem opiniões diversas quanto aos mecanismos fisiopatológicos subjacentes, principalmente quanto à contribuição de cada um para a manifestação final dos sinais clínicos. Alguns autores identificam como principais anormalidades os reflexos de alongamento monossinápticos excessivos, reflexos de alongamento de longa latência e o desenvolvimento de um reflexo de alongamento tônico e uma reação de encurtamento, enquanto outros destacam a influência de uma frequência reduzida na descarga de neurônios do núcleo subtalâmico e a alteração da conectividade entre as redes que ligam o cerebelo, o córtex motor e os núcleos temporal, occipital e caudado em pacientes com DP moderada.

 

Instabilidade postural

Pacientes com DP apresentam anormalidades de postura e equilíbrio, assim a habilidade para manter uma postura estável pode não estar comprometida em condi­ções de equilíbrio sem perturbação e com atenção plena (voluntario, ativação córtex), e à medida que a base de apoio se estreita ou as demandas de atenção variam (sistema involuntário entra), a instabilidade postural aumenta. Ou seja, a instabilidade postural aparece como uma tendência à instabilidade ao ficar em pé, pois a DP afeta os reflexos necessários para a manutenção da postura ereta. Uma pessoa com instabilidade postural pode facilmente cair para trás se for levemente empurrada.

A instabilidade postural foi inicialmente identificada como uma característica da DP em estágio avançado, rotulando o início de estágios moderados a graves, conforme escalonado no critério de Hoehn & Yahr, nos estágios 3 e acima.  Mas agora, é considerado um sintoma de apresentação do subtipo PIGD, frequentemente associado a dificuldade de marcha e quedas.

A instabilidade geralmente leva a quedas como citado previamente, o motivo mais comum para visitas ao pronto-socorro e o maior contribuinte motor relacionado aos custos de saúde em pacientes com DP. A identificação precoce de instabilidade, monitoramento persistente e intervenção oportuna eficaz são necessários para conter a crescente carga econômica e emocional de instabilidade postural em pacientes com DP. O aumento das quedas reflete a inadequação diagnóstica, que por sua vez se deve à inadequada caracterização e quantificação dos fatores patogênicos.

Com a manutenção do equilíbrio relacionada ao gânglio basal defeituoso, os pacientes com DP precisam de uma maior contribuição compensatória de outras partes das regiões cognitivas / sensoriais / motoras do cérebro para melhor estabilidade e orientação. Qualquer sensação periférica reduzida, distúrbio da visão, disfunção labiríntica e falta de previsibilidade à perturbação ambiental exacerba a instabilidade postural em pacientes com DP.

 

A marcha na DP

A marcha é um dos sintomas na DP, podendo ser denominada de festinação ou petit pass, é caracterizada pela pobreza dos movimentos, passos curtos, pés rentes ao chão e diminuição da velocidade. Com a progressão da doença ocorre um aumento progressivo na velocidade e no número de passos para atingir o centro de gravidade, na tentativa de evitar as quedas. Outra característica apresentada durante a marcha é o bloqueio motor também conhecido como freezing, que costuma ocorrer quando o paciente inicia a marcha ou quando tenta fazer uma volta e até mesmo por hesitação ao passar por barreiras, como portas giratórias, corredores estreitos, atravessar ruas movimentadas. Por este motivo a marcha é o objeto de estudo de diversos trabalhos visando estratégias na sua reabilitação.

A dupla tarefa (DT), também conhecida como tarefa simultânea ou tarefa associada, é aprendida durante toda a vida. É um pré-requisito no desempenho funcional nas diversas atividades de vida diária. Uma caminhada, por exemplo, permite a comunicação entre pessoas, atender um celular, transportar objeto de um local para outro, entre outras. Em circunstâncias normais a realização simultânea das tarefas cognitiva e motora é desempenhada automaticamente, enquanto, quando se apresenta uma alteração cognitiva e/ou no controle motor requer uma demanda atencional maior, podendo comprometer o desempenho em ambas. Estudos apontam a possibilidade de melhora da marcha e do equilíbrio, com o treinamento da DT no processo de reabilitação em indivíduos com DP. As pistas visuais são utilizadas para desviar a função dos núcleos da base a fim de regular a função motora deficitária. Essas pistas têm acesso a mecanismos de controle motor, envolvidos no aprendizado e recrutamento de sinais adicionais, que levam a um desvio da preparação do movimento do circuito núcleos da base – área motora suplementar, para a área visual-motora, cerebelo e córtex pré-motor. Melhorando a preparação do passo, funcionam alternativamente por focarem a atenção do paciente para sua execução.

O padrão da marcha do paciente com DP é altamente estereotipado e caracterizado por uma diminuição da amplitude dos movimentos nos membros inferiores, nos movimentos dos quadris, joelhos e tornozelos. Os movimentos do tronco, também, estão reduzidos, resultando na diminuição do comprimento dos passos e da dissociação das cinturas pélvica e escapular. Caracteristicamente, os pacientes andam com uma marcha lenta e arrastada, há um persistente posicionamento da cabeça e tronco à frente, deslocando o centro de gravidade para adiante, podendo resultar num padrão de marcha chamado de “festinação”. Todos estes problemas com a marcha se agravam com a perda muscular (sarcopenia) que acontece com a idade.

No geral a marcha do indivíduo com DP: redução do comprimento do passo, diminuição da velocidade de marcha, diminuição do tempo de apoio duplo, aumento da cadência, diminuição da velocidade e amplitude de excursões articulares e diminuição da oscilação dos membros superiores.

 

Outros comprometimentos

A DP caracteriza-se não só pela deficiência exclusiva do sistema dopaminérgico, mas sim, por um comprometimento de vários outros sistemas monoaminérgicos, como os neurotransmissores serotonérgicos e o noradrenérgicos, representando, assim, uma síndrome clínica, patológica e bioquímica que pode ser desencadeada por diversos fatores genéticos e ambien­tais. Isto explica o surgimento de outros sintomas não-motores, como distúrbio do sono (fragmentação do sono, apneia do sono, sonolência diurna e síndrome das pernas inquietas), disfunção cognitiva, depressão, disfunções autonômicas e sensoriais, déficits olfatórios, alterações cognitivas e fadiga repercutindo em uma baixa qualidade de vida.

É geralmente aceito que distúrbios depressivos clinicamente significativos ocorrem em 40–50% dos pacientes com DP. Como tal, a depressão é um dos distúrbios neuropsiquiátricos mais frequentemente relatados na DP. A degeneração de neurônios dopaminérgicos e corpos de Lewy intraneuronais na pars compacta da substância negra são as lesões neuropatológicas características da DP. No entanto, é bem conhecido que na DP, a doença neurológica se estende além do mesencéfalo e também envolve a perda discreta de neurônios noradrenérgicos e serotonérgicos. Juntos, esses sistemas neuronais estão associados à regulação do humor e aos sistemas de recompensa, bem como a distúrbios do humor em pacientes com TP e na população em geral. Um modelo predominante para o desenvolvimento da depressão propõe que a degeneração dos neurônios dopaminérgicos mesocorticais e mesolímbicos causa disfunção orbitofrontal, que interrompe os neurônios serotonérgicos na rafe dorsal e leva à disfunção dos circuitos tálamo-gânglios orbitofrontais-basais relacionados à depressão. Evidências para redução da atividade do transportador de dopamina, fluxo sanguíneo frontal e metabolismo caudato-frontal da glicose em pacientes com DP deprimidos em relação aos não-deprimidos apoiam essa conceituação.

O indivíduo pode apresentar também aumento no tempo de reação e de movimento, dificuldade em executar movimento simultâneos e sequenciais, tendência à diminuir a ADM, rápida fadiga com movimentos repetitivos, ausência de movimentos automáticos, alterações musculoesqueléticas, micrografia, pobreza de movimento, hipomimia, acatisia, disfagia, disautonomia, disartria fonocinética e bradifrenia.

 

Diagnóstico

O diagnóstico provável segue três passos: identificação de sinais motores cardinais da doença, exclusão de possíveis causas alternativas da DP e sinais de Parkinsonismo atípico, detecção de pelo menos três critérios para a confirmação (início unilateral, tremor de repouso, progressiva, assimetria persistente em um dos membros, resposta excelente à levodopa – prova terapêutica, coreia induzida pela levodopa, resposta a levodopa acima de cinco anos e curso clínico da doença de dez anos ou mais).

Então, o diagnóstico da DP é baseado em características clínicas e, diferentemente da opinião comum de que detectar essa condição é fácil, estudos clínico-patológicos seminais mostraram que até um quarto dos pacientes com diagnóstico de DP durante a vida tem um diagnóstico alternativo na pós-morte. O diagnóstico equivocado é ainda maior quando se considera apenas o diagnóstico inicial, uma vez que a acurácia diagnóstica melhora com o tempo, durante as consultas de acompanhamento.

O diagnóstico é clínico depende da identificação de tremor normalmente se inicia unilateral (diferente do tremor essencial, bilateral), tremor de repouso (diferente do tremor essencial, de ação), pode não haver tremor (rigidez acinética, instabilidade postural isolada), marcha em pequenos passos, com dificuldade de iniciar o movimento, postura de flexão do tronco, teste da puxada dos ombros com alta especificidade, atenção na expressão facial (hipomimia é comum), presença de bradicinesia, avaliar outros sintomas que sugiram Parkinsonismo dentro de outra doença.

É preciso sempre avaliar a história medicamentosa (ex: remédio para labirintite) para eliminar a possibilidade de Parkinsonismo secundário, utilizar a ressonância magnética como exame de imagem, realizar screening metabólico e infeccioso (HIV e Neurosífilis) e também a prova terapêutica.

 

Tratamento

 

Os três pilares do tratamento são: medicamento (levodopa, agonistas dopaminérgicos [pramipexol], outros); reabilitação (fisioterapia neurofuncional, fonoaudiologia, reabilitação cognitiva em casos de demência do Parkinson ou outra associada); e psicoterapia (estigma da doença, medo de dependência funcional, depressão e ansiedade).

 

Tratamento médico

Medicamento

O uso de dopamina exógena (levodopa) permite aliviar sintomas da doença como tremores involuntários, rigidez muscular, acinesia, bradicinesia, hipocinesia. A levodopa permite com que a dopamina exógena passe pela barreira hematoencefálica corrigindo o desequilíbrio desse neurotransmissor dentro dos circuitos dos núcleos da base. Porém, os tratamentos medicamentos não tem potencial para impedir a progressão da doença. O objetivo principal do tratamento medicamentoso é aliviar os sintomas melhorando a qualidade de vida.

A levodopa é a droga mais efetiva para o tratamento dos sintomas motores da DP Inicialmente, os pacientes apresentam uma resposta adequada e sustentada com pequenas quantidades de levodopa, período esse chamado de “honeymoon” que pode durar até cinco anos. Contudo, com a progressão da doença, o efeito da levodopa que era de aproximadamente 90 minutos, torna-se cada vez menor até a interrupção da ação da Levodopa antes da próxima dose, fenômeno chamado “wearing off”.

Atualmente tem dado preferência aos agonistas e somente após um tempo, se o agonista não melhorar os sintomas, adicionar a levodopa. Isso se dá porque a levodopa possui efeitos colaterais e seu uso em longo prazo (aproximadamente após 5 anos de tratamento) pode levar à perda do efeito (perda súbita do efeito da droga e recorrência dos sintomas da DP, caracterizando a flutuação motora on-off) e ainda causar a discinesia e a distonia e também complicações não motoras como neuropsiquiátricas.

 

Cirurgia

O tratamento cirúrgico se trata de implantação de um chip (“Deep Brain Stimulation” – DBS) para estimulação cerebral profunda e é tratamento de escolha para os indivíduos com sintomas motores resistentes à medicação, principalmente nas fases avançadas da DP. Geralmente é implantado no tálamo, globo pálido pars interna ou núcleo subtalâmico. Em cada um desses alvos melhora uma gama de diferentes sintomas. Seu intuito principal é reorganizar o circuito nigroestriatal dopaminérgico.

As principais indicações para o DBS são: estágio avançado da DP, redução clara dos sintomas off com a levodopa, discinesia grave, tremor resistente ao tratamento e ausência de demência, depressão grave, psicose, saúde geral debilitada, alterações de equilíbrio, da fala, atrofia cerebral grave e lesões vasculares cerebrais.

Particularidades do DBS: inibição da atividade elétrica local por meio de estimuladores implantados abaixo da pele que podem ser ligados ou desligados através de um imã, não produz uma lesão local definitiva, podendo o eletrodo ser retirado e permitindo ao paciente ser operado por qualquer outra técnica no futuro, custo elevado e alto número de complicações relacionado ao implante e ao procedimento cirúrgico.

Ainda em relação a cirurgia existe a talotomia, palidotomia e transplante de células fetais, porém essas condutas são bastante controversas em questões éticas e legais, apesar de terem sido feitas por muito tempo até terem sido substituídas pelo DBS.

 

Tratamento fisioterapêutico

O foco e objetivo do tratamento fisioterapêutico é individual para cada paciente, e depende muito da queixa funcional. Mas também está relacionado ao estágio em que a doença de encontra.

Paciente com doença em estágio HY1 tem como principais objetivos o apoio ao autocuidado, prevenir a inatividade, prevenir o medo de se mover ou cair, melhorar a capacidade física, reduzir a dor e retardar o início de limitações de atividade. Para HY2-4 os objetivos são manter ou melhorar atividades como transferências, equilíbrio, atividades manuais e marcha. Para HY5 os principais objetivos são manter as funções vitais, prevenir úlceras por pressão, prevenir contraturas, dar apoio aos cuidadores e a equipe de enfermagem.

Outra referência coloca essas informações de forma mais detalhada. Como objetivo para HY1-2,5 a prevenção de inatividade, do medo de mover-se e quedas, e manter ou melhorar a capacidade física. E para isso: promover estilo de vida saudável, fornecer informação para prevenir incapacidade e melhorar a capacidade física, realizar exercício ativo (grupo) para melhora do equilíbrio, da potência muscular, da mobilidade articular e da capacidade física e sempre solicitar a participação do cuidador/companheiro. Para HY2-4 os objetivos são prevenir quedas e reduzir limitações em áreas chave (transferências, postura, função do membro superior, equilíbrio, marcha). E para isso: realizar exercícios ativos e treino orientado a tarefa (domicílio) usando estratégias gerais e específicas da DP como marcadores externos e cognitivos e fornecer informações para evitar múltiplas tarefas. Para HY5 os objetivos são manter as funções vitais, prevenir úlceras por pressão, prevenir contraturas. E para isso: realizar ajustes posturais na cama e na cadeira, promover exercícios ativo-assistidos e fornecer informações para prevenir úlceras por pressão e contraturas.

Primeiramente, é preciso de educar o paciente e familiares/cuidadores para apoiar o autocuidado, prevenir a inatividade e aumentar os níveis de atividade física, prevenir o medo de se mover e cair, prevenir quedas, aumentar a conscientização e motivação. Sempre focar na preferência do paciente, expectativas para a doença, papel do paciente em prevenir, reconhecer e reagir adequadamente aos novos problemas, benefícios do exercício e outras intervenções, importância da adesão ao tratamento, papel de cada indivíduo na reabilitação. Lembre-se, a educação é feita no dia a dia e não somente em um momento.

Essa foi uma abordagem geral da fisioterapia na DP, porque existem várias técnicas como realidade virtual, neuromodulação periférica e transcraniana, uso de plataforma vibratória, entre outras, e essas possuem evidências específicas e vantagens para determinados sintomas. Porém, o tratamento fisioterapêutico depende de uma avaliação individual de cada paciente e da sua queixa principal. O tratamento nunca será igual para dois pacientes. Para uma abordagem mais ampla é preciso de perguntas como: “Qual é o efeito da realidade virtual no freezing em paciente com DP HY1-2,5?”.

 

Referências

Forno LS. Neuropathology of Parkinson’s disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1996;55:259– 272.

Ostrosky-Solis. Características neuropsicológicas de la enfermedad de Parkinson. Revista brasileira de neurologia. 2000;30:788-796.

Chen JJ, Swope DM. Parkinson’s disease. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al., eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. New York, New York: McGraw-Hill, 2014.

Gleb DJ, Oliver E, Gilman S. Diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Arch Neurol. 1999;56:33-39.

Rubenis J. A rehabilitational approach to the management of Parkinson’s disease. Park Relat Disord. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13:495-7.

Morris ME, Iansek R, Matyas T, Summers JL. The pathogenesis of gait hypokinesia in Parkinson’s disease. Brain 2005;117:1169–1181

Morris ME, Iansek R, Matyas TA, Summers JJ. The pathogenesis of gait hypokinesia in Parkinson’s disease. Brain 1994a;117:1161- 11×2.

Morris ME, Iansek R, Matyas TA, Summers JJ. The ability to modulate walking cadence remains intact in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994b;57:1532-1534.

Haliday G, Lees A, Stem M. Milestone in Parkinson`s disease-clinical and phatologic features. Mov Disorders. 2011;26(6):1015-21.

Ebersbach G, Moreau C, Gandor F, Defebvre L, Devos D. Clinical Sydromes: Parkinsonian Gait. Mov Disord. 2013;28(11):1552-1559.

Bartolić A, Pirtosek Z, Rozman J, Ribaric S. Tremor amplitude and tremor frequency variability in Parkinson’s disease is dependent on activity and synchronisation of central oscillators in basal ganglia. Med Hypotheses. 2010 Feb;74(2):362-5.

Palakurthi B, Burugupally SP. Postural Instability in Parkinson’s Disease: A Review. Brain Sci. 2019;9(9):239.

Marsh L. Depression and Parkinson’s disease: current knowledge. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013;13(12):409.